La melatonina, un compuesto endógeno sintetizado naturalmente no solo por la glándula pineal sino también por muchos tipos de células, puede tener un papel clave en la modulación de múltiples mecanismos asociados con el envejecimiento.

La melatonina podría convertirse en una alternativa atractiva para frenar los procesos de envejecimiento y sus enfermedades asociadas, incluidas las cardiovasculares y neurodegenerativas.

Dr. César Montiel – Equipo Médico Neolife

El concepto de “envejecimiento” se define como el conjunto de cambios graduales y progresivos en un organismo que conducen a un mayor riesgo de debilidad, enfermedad y muerte. 

Este proceso puede ocurrir a nivel celular y de órganos, así como en todo el organismo de cualquier ser vivo, se produce una disminución de las funciones biológicas y de la capacidad de adaptación al estrés metabólico que podrían incluir disfunción mitocondrial, celular y orgánica, deterioro o inflamación del sistema inmunitario, estrés oxidativo, alteraciones cognitivas y cardiovasculares, entre otros.

Por tanto, una de las principales consecuencias nocivas del envejecimiento es el desarrollo y progresión de múltiples enfermedades relacionadas con estos procesos, especialmente a nivel cardiovascular y del sistema nervioso central.

Melatonina

En este contexto, la melatonina, un compuesto endógeno sintetizado naturalmente no solo por la glándula pineal sino también por muchos tipos de células, puede tener un papel clave en la modulación de múltiples mecanismos asociados con el envejecimiento, lo cual podría convertirse en una alternativa atractiva y de bajo coste para frenar los procesos de envejecimiento y sus enfermedades asociadas, incluidas las cardiovasculares y neurodegenerativas.

Como ya comenté es sintetizada no sólo en la glándula pineal (glándula endocrina encargada de producir melatonina y hormonas derivadas de la serotonina) sino también quizás en cada célula individual, específicamente a nivel mitocondrial (Yanar et al., 2019). Independientemente de su lugar de producción, los niveles de melatonina suelen variar dependiendo, entre otros factores, de la edad del organismo en el que se sintetiza.

En un proceso llamado fosforilacion oxidativa se produce un complejo encargado de unir grupo fosfatos con oxigeno, lo cual durante el envejecimiento se va ir perdiendo drásticamente a nivel mitocondrial lo que traerá como consecuencia un estrés oxidativo, afluencia de calcio, inflamación, apoptosis y disfunción mitocondrial, siendo todos ellos procesos fisiopatológicos comúnmente observados  directamente en una disminución en la producción de melatonina en el envejecimiento y sus enfermedades asociadas (McCully, 2018). En particular, la disfunción mitocondrial se caracteriza por una reducción de la actividad del complejo respiratorio, una mayor generación de radicales libres, producción de óxido nítrico (NO), así como un deterioro del sistema de transporte de electrones y/o permeabilidad mitocondrial.

Para destacar, se observó una disminución de 10 veces en la producción de melatonina pineal en octogenarios en comparación con los adolescentes, lo que da como resultado una atenuación significativa de los efectos antioxidantes, antiinflamatorios y de optimización mitocondrial de la melatonina (Melhuish Beaupre et al., 2021). Esto tiene consecuencias importantes para los cambios inmunitarios comunes a lo largo del envejecimiento, incluida la senescencia inmunitaria y la inflamación (inflamación asociada con el envejecimiento), que pueden estar mediadas por los efectos de la melatonina pineal nocturna para restablecer y resincronizar la función mitocondrial de las células inmunitarias (Anderson , 2019; Reiter et al., 2019).

El envejecimiento también promueve la disfunción de la glándula pineal, que es, como se mencionó, una fuente importante de melatonina, lo que afecta varios procesos fisiológicos relacionados principalmente con los ritmos circadianos. En este sentido, se ha observado que la administración de melatonina exógena también puede prevenir la disfunción pineal asociada al envejecimiento, evitando o retrasando así diversas alteraciones que acompañan a este proceso (Muñoz et al., 2017).

Por lo tanto, parece existir un círculo vicioso entre los niveles de producción de melatonina y el envejecimiento, ya que la síntesis de melatonina disminuye con la edad y, al mismo tiempo, el envejecimiento se agrava como consecuencia de la deficiencia de melatonina (Hardeland, 2019). De hecho, la relación entre la melatonina y el envejecimiento es tan fuerte que tanto la melatonina extrapineal como la pineal se consideran actualmente marcadores útiles de la tasa de envejecimiento de un organismo.

Por tanto, los niveles de melatonina pueden ser un predictor o un indicador de numerosas enfermedades asociadas al envejecimiento (Konovalov et al., 2017; Melhuish Beaupre et al., 2021).

Por ejemplo, niveles reducidos de melatonina en células bucales, plasma sanguíneo y otras muestras humanas se han correlacionado con la edad del paciente, así como con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y la severidad del síndrome menopáusico, entre otras patologías o condiciones derivadas del envejecimiento. (Zuev et al., 2017) Lo cual una señalización melatonérgica atenuada durante el envejecimiento se ha asociado con el desarrollo o aceleración de trastornos neuropsiquiátricos y alteración de diferentes procesos neuronales como la cognición, la memoria, la neurogénesis y los mecanismos neurorreparadores (Bahna y Niles, 2018). Asimismo, con la patogenia de trastornos cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, disfunción vascular, arritmias cardíacas letales, calcificación vascular, aterosclerosis, lesión por isquemia/reperfusión, ictus, entre otras patologías derivadas de la edad. (Mocayar Marón et al., 2020; Ozkalayci et al., 2021).

En vista de toda la implicación que conlleva esta hormona la proponemos como la hormona “multitarea”, capaz de retardar varios procesos relacionados con el envejecimiento, como la desregulación del ritmo circadiano, las alteraciones metabólicas, la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial. Los efectos antiinflamatorios y antioxidantes de la melatonina, especialmente a nivel mitocondrial, pueden ejercer acciones protectoras frente a procesos inflamatorios. Así, la melatonina administrada de forma exógena puede prevenir y mitigar múltiples enfermedades cardiovasculares, así como patologías neurodegenerativas como el Parkinson y el Alzheimer, cuyo desarrollo y avance están precedidos e influenciados por eventos inflamatorios (Paredes et al., 2014; Cardinali y Hardeland, 2017; Korábečný, 2018; Majidinia et al., 2018; Zhong y Liu, 2018; García et al., 2020; Vaiserman et al., 2021).

Por todo ello, enfocaremos en este articulo la estrecha relación entre los niveles de melatonina y el proceso de envejecimiento, así como las recientes corrientes sobre el uso terapéutico de la melatonina exógena en la prevención y tratamiento de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas como ejemplos relevantes de patologías relacionadas con la edad.

Envejecimiento

El envejecimiento se asocia con una disminución progresiva de numerosos procesos fisiológicos, lo que conduce a un mayor riesgo de complicaciones de salud y enfermedades en todos los sistemas y órganos (Bulterijs et al., 2015).

Muchas de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento están asociadas al desgaste orgánico provocado por el aumento de la longevidad, y al deterioro general de las funciones del organismo que conduce a una menor capacidad de reacción a los cambios y a conservar la homeostasis de forma adaptativa (López-Otín et al., 2013). La velocidad a la que decaen los sistemas homeostáticos está directamente relacionada con el grado de procesos oxidativos e inflamatorios crónicos, se propusieron muchas teorías para explicar cómo ocurre el proceso de envejecimiento, entre ellas, la teoría de los radicales libres del envejecimiento propuesta por Harman (1956) que postula que la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares es el principal determinante del envejecimiento y la esperanza de vida. En la actualidad, el estrés oxidativo debido a la producción elevada de ROS y los mecanismos de defensa antioxidantes deteriorados todavía se consideran contribuyentes clave al proceso de envejecimiento.

El envejecimiento se acompaña de una desregulación progresiva del sistema inmunitario, principalmente debido a alteraciones en la respuesta inmunitaria celular/adaptativa (Douziech et al., 2002). Este desequilibrio comúnmente conduce al establecimiento de un estado inflamatorio de bajo grado en los ancianos. La causa de este estado inflamatorio es multifactorial, aunque el origen puede ser una estimulación antigénica crónica por bacterias o virus o factores celulares endógenos (Fulop et al., 2017).

La inflamación crónica se caracteriza por la infiltración de células inmunes mononucleares en diferentes tejidos donde estas células producen un exceso de ROS y mediadores proinflamatorios. La respuesta oxidante persistente y activa de las células inmunitarias conduce al daño celular debido a la sobreproducción de ROS, que también recluta otras células inflamatorias al sitio inflamado, lo que provoca una producción adicional de agentes proinflamatorios y oxidantes que amplifican el daño celular (Federico et al., 2007).

Asi mismo se observan también cambios inmunológicos, hormonales y adiposos que conducen a este estado inflamatorio sistémico crónico, pudiendo ser considerado el pilar del proceso fisiopatológico de la fragilidad (Soysal et al., 2016), es decir seria muy probable que estos cambios influyan en el desarrollo de fragilidad física, deterioro cognitivo y eventos cardiovasculares negativos, todos ellos confluyen en la relación que hay con la edad y una patogenia inflamatoria donde se han descrito varias fuentes que incluyen macromoléculas y células dañadas que se acumulan con la edad debido a una mayor producción y/o eliminación inadecuada; senescencia celular en respuesta al daño y estrés; alteraciones del sistema inmunológico relacionadas con la edad, también conocidas como inmunosenescencia e incluso productos nocivos producidos por el microbioma oral o intestinal (Royce et al., 2019; Laderoute, 2020).

Este último aspecto resulta de gran importancia, ya que el microbioma intestinal también está íntimamente relacionado con muchas afecciones asociadas al envejecimiento, incluidas las enfermedades neurodegenerativas (Cheng et al., 2022) y cardiovasculares (Anderson y Mazzoccoli, 2019; Akyildiz et al., 2022). Muchos de los efectos beneficiosos del microbioma intestinal están mediados por la producción de ácidos grasos de cadena corta que optimiza la función mitocondrial, con efectos que parecen requerir la regulación positiva de la vía melatonérgica, estos datos destacan el importante papel que tiene la melatonina en la regulación de aspectos más amplios de la fisiopatología relacionada con el envejecimiento.

En Neolife somos expertos en el uso de esta hormona, lo cual para el próximo articulo explicaremos la intima relación que posee esta hormona con este proceso natural llamado envejecimiento, y centraremos un poco esas enfermedades asociadas con el mismo, motivo por el cual os invito a leerlo.