El envejecimiento es un importante factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas y sus déficits cognitivos.

La melatonina puede actuar como una molécula protectora contra las enfermedades neurodegenerativas derivadas del envejecimiento, preservando la integridad y permeabilidad de la barrera hematoencefálica a través de diferentes mecanismos.

Dr. César Montiel – Equipo Médico Neolife

El desarrollo y la progresión de los procesos derivados del envejecimiento y las enfermedades relacionadas dependen del mantenimiento de una función mitocondrial adecuada y, en consecuencia, probablemente de una relación adecuada entre el estrés oxidativo y el nivel de melatonina.

Como se ha señalado, el envejecimiento está estrechamente relacionado con la disfunción mitocondrial, lo cual la melatonina previene mediante la oxidación de la cardiolipina, un fosfolípido localizado en la membrana mitocondrial interna, esta desempeña un papel clave tanto en múltiples mecanismos bioenergéticos mitocondriales como en la estabilidad y la dinámica de la membrana mitocondrial, así como en varios eventos apoptóticos que implican a las mitocondrias.

El envejecimiento es un importante factor de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas y sus déficits cognitivos. La neurodegeneración es un complicado trastorno cerebral en el que intervienen los llamados biomarcadores del envejecimiento, junto con factores de riesgo genéticos y ambientales humanos que son determinantes en la aparición y progresión de las enfermedades neurodegenerativas (Wyss-Coray, 2016).

El envejecimiento cerebral es un proceso irreversible, y las características distintivas del envejecimiento, como la senescencia celular, la inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, la disfunción mitocondrial y la agregación de proteínas, entre otras, que son valoradas en Neolife se han asociado a diversas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (EH; Hou et al., 2019; Figura 1).

La melatonina y su relación con el envejecimiento

Como se ha señalado, el envejecimiento está estrechamente relacionado con la disfunción mitocondrial, mientras que el tratamiento a largo plazo de ratas envejecidas con melatonina mejoró la función mitocondrial, tanto por la prevención de la apertura del poro de transición de permeabilidad en la membrana mitocondrial interna como por la retención del citocromo c y de la 2′,3′-nucleótido cíclico 3′-fosfodiesterasa en el interior de las mitocondrias, proporcionando así una protección proteica contra los efectos dañinos del 2′,3′-cAMP (Baburina et al., 2017).

En los individuos sanos, el flujo sanguíneo cerebral y el consumo de oxígeno permanecen inalterados durante el envejecimiento. Sin embargo, en el envejecimiento es muy frecuente encontrar casos de aterosclerosis incipiente, lo que conlleva una reducción del flujo sanguíneo y del consumo de oxígeno cerebral (Bakker et al., 2004). Además, está documentado que en las enfermedades neurodegenerativas se produce un hipometabolismo regional, estrés oxidativo y alteración del metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa. Por tanto, una de las consecuencias sería una limitación en la capacidad de adaptación al estrés metabólico de la privación de glucosa y la isquemia, acelerando el desarrollo de la enfermedad neurodegenerativa asociada (Yin et al., 2016).

La melatonina también previene la disfunción mitocondrial y el envejecimiento celular al limitar la oxidación de la cardiolipina, un fosfolípido localizado en la membrana mitocondrial interna.

Otros mecanismos de la melatonina que ejercen efectos antienvejecimiento son la modulación de la vía de la sirtuina1 (una desacetilasa que regula la actividad metabólica en respuesta al estrés celular) y la modulación de la autofagia, que disminuye durante el envejecimiento. La autofagia es un mecanismo homeostático celular natural que elimina las células dañadas para regenerar otras nuevas y más sanas. Por lo tanto, potenciar los procesos autofágicos es crucial para prevenir o atenuar el envejecimiento celular.

La melatonina también colabora con la sirtuina 3, otra desacetilasa dependiente de NAD+ que, al igual que la sirtuina 1, regula el estado redox mitocondrial, entre otras muchas funciones. Juntas, la melatonina y la sirtuina 3 influyen en la dinámica de las mitocondrias y eliminan los radicales libres, previniendo o retrasando así el envejecimiento celular y sus enfermedades derivadas, que suelen desarrollarse como consecuencia de un desequilibrio redox (Reiter et al., 2018).

Otro hallazgo importante a destacar es que la suplementación con melatonina mantiene la homeostasis redox normal en animales viejos expuestos a la luz artificial. Esto es de gran importancia porque la exposición a la luz artificial durante la noche puede inducir estrés oxidativo debido a la alteración de la fisiología celular circadiana como consecuencia de la reducción de los niveles circulantes de melatonina. Por lo tanto, la administración de suplementos de melatonina representaría una estrategia útil para aliviar las alteraciones circadianas relacionadas con la edad, especialmente en zonas contaminadas por la luz (Verma et al., 2020; Figura 2).

El tratamiento con melatonina también ayudó a la recuperación de la dinámica mitocondrial en un modelo de ratón de envejecimiento miocárdico, proporcionando una acción antiapoptótica, restaurando la capacidad antioxidante de Nrf2 y mejorando la ultraestructura de las mitocondrias deteriorada por el envejecimiento (Fernández-Ortiz et al., 2020). Dado que el envejecimiento también predispone al desarrollo de arritmias cardíacas letales y que la melatonina es un potencial agente antienvejecimiento, esta indoleamina puede ser considerada además como una molécula antiarrítmica (Segovia-Roldán et al., 2021).

La administración de melatonina a ratones envejecidos también demostró la utilidad terapéutica en el tratamiento de la sarcopenia cardíaca relacionada con la edad, ya que preservó la estructura normal de los cardiomiocitos y restauró su número. Además, la melatonina estimuló la recuperación de la arquitectura mitocondrial, disminuyó la apoptosis y la formación de cuerpos multivesiculares, y redujo la expresión de citoquinas proinflamatorias, incluyendo la IL-1α y la IL-6 (Sayed et al., 2021). También provocó una reducción significativa del estrés oxidativo y la inflamación en la vasculatura de un modelo de ratón de disfunción vascular relacionada con la edad. Asimismo, este tratamiento restableció las acciones contráctiles normalmente débiles del tejido perivascular habitualmente implicado en el desarrollo de la disfunción vascular, una condición observada en múltiples patologías cardiovasculares asociadas al envejecimiento (Agabiti-Rosei et al., 2017).

La melatonina puede actuar como una molécula protectora contra las enfermedades neurodegenerativas derivadas del envejecimiento, preservando la integridad y permeabilidad de la barrera hematoencefálica a través de diferentes mecanismos otros (Liu et al., 2017). La melatonina también resultó ser útil en la protección contra el estrés oxidativo neuronal dependiente de la edad e inducido por la luz artificial nocturna en el cerebro de ratas cronoperturbadas. Estas acciones beneficiosas de la melatonina implicaban efectos protectores antioxidantes, antiinflamatorios y mitocondriales, que evitaban la degeneración neuronal en estos animales (Verma et al., 2021).

El ictus es una de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad en el mundo, y el envejecimiento es uno de los factores de riesgo que aumentan significativamente su incidencia. Debido a la respuesta inflamatoria y apoptótica a la isquemia, el tejido cerebral afectado podría dar lugar a varias alteraciones patológicas, como el bloqueo de la arteria cerebral media derecha. Estos efectos fueron notablemente más nocivos y se agravaron en las ratas viejas. El tratamiento con melatonina disminuyó significativamente la expresión de estos marcadores en las áreas isquémicas ipsilaterales y contralaterales del hipocampo y la corteza derecha e izquierda (Paredes et al., 2015). Asimismo, la melatonina redujo el volumen del infarto y la respuesta apoptótica resultante de la isquemia cerebral y la reperfusión, previniendo la lesión cerebral isquémica.

Conclusión y perspectivas

Las mitocondrias presentan una paradoja en cuanto a su fisiología, son un importante generador de radicales libres dañinos y, al mismo tiempo, tienen la responsabilidad de suministrar ATP, por lo tanto, el desarrollo y la progresión de los procesos derivados del envejecimiento y las enfermedades relacionadas dependen del mantenimiento de una función mitocondrial adecuada y, en consecuencia, probablemente de una relación adecuada entre el estrés oxidativo y el nivel de melatonina.

Varios estudios experimentales indican que la melatonina puede ralentizar algunos aspectos del envejecimiento mediante su administración crónica, por ejemplo, reduciendo la carga de estrés oxidativo, pero los efectos citoprotectores/antienvejecimiento de la melatonina siguen requiriendo la definición de una dosis diaria óptima para conseguir estos beneficios.

La melatonina presenta varias características fisicoquímicas y farmacocinéticas que pueden influir en su uso terapéutico. Sin embargo, los niveles sanguíneos son mucho menos importantes que las concentraciones intracelulares, por lo que la rápida absorción de la melatonina en la sangre puede no ser una limitación. Además, dado que se estima que sólo un 5% del total de la melatonina producida en el cuerpo procede de la glándula pineal (Reiter et al., 2020), su inhibición en este órgano por la luz durante la noche puede no ser una deficiencia importante. Se cree que la mayor parte de la melatonina producida en los mamíferos procede de las mitocondrias de cada célula, donde su síntesis se produce presumiblemente las 24 horas del día y no se ve afectada por el ciclo luz/oscuridad (Suofu et al., 2017). Es importante destacar que la disponibilidad de preparados de melatonina será probablemente muy ventajosa, Su uso regular podría mejorar la disponibilidad y mantener las concentraciones intracelulares a un nivel en el que proporcionarían ventajas para la salud contra las patologías derivadas del envejecimiento, incluidas las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas (Sarkar et al., 2017; Martín Giménez et al., 2020; Chuffa et al., 2021).

BIBLIOGRAFÍA

(1) Wyss-Coray, 2016

(2) EH; Hou et al., 2019; Figura 1

(3) Baburina et al., 2017

(4) Reiter et al., 2018

(5) Verma et al., 2020; Figura 2

(6) Segovia-Roldán et al., 2021

(7) Agabiti-Rosei et al., 2017

(8) Verma et al., 2021

(9) Sarkar et al., 2017; Martín Giménez et al., 2020; Chuffa et al., 2021