Lo primero y más importante es fomentar estilos de vida saludables: práctica de ejercicio regular, luchar contra la obesidad y el tabaquismo.
Estudios centrándose en el efecto de la inflamación sobre el riesgo cardiovascular han demostrado la capacidad de las terapias antiinflamatorias que no reducen los lípidos aterogénicos para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes que ya están recibiendo un tratamiento estándar, incluidas dosis altas de estatinas.
Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife
En esta última entrega de artículos sobre lo más novedoso en ateroesclerosis comentaremos las implicaciones clínicas de lo que conocemos a día de hoy y expondremos lo que está por venir en este ámbito.
Implicaciones clínicas
Desde una perspectiva terapéutica, tenemos motivos para ser optimistas al abordar la creciente carga del riesgo aterosclerótico. Lo primero y más importante es fomentar estilos de vida saludables; fomentar la práctica de ejercicio regular, evitar refrescos azucarados que sólo contribuyen a la epidemia de obesidad que vivimos y luchar contra el tabaquismo. Y no sólo es una recomendación general y de lógica, tenemos evidencia sólida que nos dice que un estilo de vida saludable puede mitigar, en parte, el mayor riesgo genético de eventos ateroscleróticos que podamos tener.
Las autoridades deben dar un paso adelante en este ámbito por ejemplo promoviendo zonas peatonales, ciclovías, áreas de juego, y el suministro de alimentos saludables en las escuelas, por ejemplo.
En segundo lugar, la terapia farmacológica para la aterosclerosis ha avanzado no solo en la mayor disponibilidad de moléculas para atacar a un espectro ampliado de agentes causales sino también al aprovechar los biomarcadores y la información genética para implementar la terapia con mayor precisión. La aplicación de intervenciones basadas en evidencia que abordan los factores de riesgo establecidos proporciona una base firme para futuros avances.
La introducción de las estatinas (agentes que son muy eficaces para reducir las LDL y que también atacan la inflamación independientemente de los efectos sobre los lípidos) revolucionó la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis.
Pero además tenemos una molécula como la ezetimiba (inhibe al transportador de Niemann-Pick C1-Like 1 –NPC1L1-, localizado en las microvellosidades intestinales, y responsable de la absorción intestinal de colesterol) que produce reducciones adicionales de las LDL y una disminución adicional de los eventos cardiovasculares. La identificación de mutaciones en PCSK9 como causa de hipercolesterolemia autosómica dominante condujo rápidamente al desarrollo de agentes terapéuticos que pueden mejorar aún más los resultados cardiovasculares en pacientes que ya fueron tratados con estatinas. La inhibición de PCSK9 favorece el reciclaje de los receptores de LDL no degradados a la superficie celular, donde pueden capturar e internalizar LDL y, por lo tanto, disminuye la concentración plasmática de esta lipoproteína altamente aterogénica. Para este objetivo terapéutico también se ha diseñado el Inclisiran (un pequeño ARN interferente que limita la producción de PCSK9) que proporciona una duración de acción notablemente prolongada y podría administrarse dos veces al año o incluso anualmente.
En EE.UU. se ha aprobado recientemente el ácido bempedoico (un inhibidor de la ATP citrato liasa, enzima que actúa antes de la hidroximetiglutaril coenzima A, el objetivo de las estatinas) para sumarse a la gama de agentes distintos de las estatinas que reducen el LDL.
Ensayos clínicos a gran escala en curso evaluarán la capacidad de estos nuevos tratamientos reductores de LDL para mejorar los resultados a nivel de reducción de eventos cardiovasculares.
Se está investigando un agente de ARN antisentido dirigido a bajar la lipoproteína (a), el primo altamente aterogénico de LDL cuyo tratamiento es un problema ya de larga data en cardiología preventiva.
Más allá del LDL
Hay estudios investigando la capacidad de agentes como el Pemofibrato en reducir las lipoproteinas ricas en triglicéridos (TGRL) y subir el HDL, ambos fenómenos que pensamos contribuyen al riesgo cardiovascular, como comentamos en los artículos previos de esta serie. Estudios observacionales han apoyado su efecto bajando triglicéridos, TGRL’s y mejorando la composición de las partículas LDL.
El ‘Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial’ reveló que el ácido eicosapentaenoico, un clásico ácido graso Omega-3, de prescripción médica puede reducir los eventos cardiovasculares sustancialmente en individuos con hipertrigliceridemia. Parte de este beneficio se deberá a la reducción de los triglicéridos en sangre y parte del beneficio puede derivarse de una acción antiinflamatoria.
Estudios centrándose en el efecto de la inflamación sobre el riesgo cardiovascular como los mencionados en artículos previos, dirigidos a IL-1β (CANTOS) y ensayos con colchicina (COLCOT y LoDoCO2) han demostrado la capacidad de las terapias antiinflamatorias que no reducen los lípidos aterogénicos para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes que ya están recibiendo un tratamiento estándar, incluidas dosis altas de estatinas. Más allá de reforzar la hipótesis del efecto de la inflamación en la aterosclerosis, estos estudios identifican a la colchicina como un agente terapéutico antiinflamatorio definitivamente útil para la aterosclerosis.
Actualmente existe una revolución en la encrucijada entre diabetes y enfermedad cardiovascular. Hace tiempo que prevalece una visión “glucocéntrica” de las complicaciones diabéticas. Y es que aunque las complicaciones microvasculares (como la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía) responden a la disminución de la glucosa, el riesgo aterosclerótico elevado en las personas con diabetes había demostrado, hasta hace poco, que no se podía tratar con las intervenciones tradicionales destinadas a bajar la glucemia.
Estudios recientes con inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP1 indican que las complicaciones macrovasculares de la diabetes implican mecanismos más allá de la disminución de la glucosa. Estos agentes de última generación prometen hacer avances en la prevención de las complicaciones cardiovasculares de la diabetes (incluido el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y muerte prematura). El éxito de estos fármacos en esa tarea enfatiza que sus mecanismos protectores van más allá de los del control de la glucemia.
Perspectivas futuras
Un conjunto amplio de investigaciones fundamentales e investigaciones clínicas ha alterado notablemente los conceptos tradicionales de aterosclerosis y ha permitido que manejemos la ateroesclerosis de forma más eficaz.
Resumimos el cambio de paradigma explicado en esta serie de artículos en una simple tabla.
| Visión Clásica | Visión Actual |
| La aterosclerosis afecta predominantemente a países desarrollados | Los países en desarrollo soportan ahora la mayor carga de aterosclerosis |
| La trombosis coronaria afecta principalmente a hombres blancos de mediana edad. | Las mujeres, personas más jóvenes, las personas de diversos orígenes étnicos y las personas de edad muy avanzada padecen cada vez más síndromes coronarios agudos |
| La aterosclerosis es una enfermedad por almacenamiento de lípidos | La inflamación vincula la dislipidemia y otros factores de riesgo con la aterogénesis |
| El LDL oxidado impulsa la aterosclerosis | El LDL nativo o agregado impulsa la aterogénesis |
| El colesterol HDL protege contra la aterosclerosis | Los TGRL participan causalmente en la aterosclerosis |
| Las palcas ateroescleróticas de capa fina son placas vulnerables | La “placa vulnerable” es un nombre inapropiado; La erosión superficial es una causa creciente de trombosis arterial |
| La aterosclerosis es un fenómeno inevitable, constante y degenerativo que acompaña al envejecimiento | La aterosclerosis evoluciona de forma episódica, puede regresar y las modificaciones de estilo de vida y los tratamientos médicos pueden modular el proceso |
Estos avances en la investigación han surgido de las mejoras en los estudios de genética humana (secuenciación de última generación y otras innovaciones tecnológicas como la secuenciación de ARN) y a disponer de cada vez más herramientas para la manipulación genética de ratones (incluida la edición de genes y la metodología de inducción de células madre pluripotenciales).
Más allá de los análisis de ADN y ARNm, ha mejorado la comprensión de las funciones de los ARN no codificantes en la aterosclerosis. Los microARN y los ARN largos no codificantes alteran la transcripción de genes implicados en la aterosclerosis. Estos avances sin duda conducirán a nuevas terapias para abordar ese inaceptable y desgraciadamente persistente riesgo cardiovascular a pesar de las intervenciones actuales.
La transformación de estos avances científicos en terapias que podamos usar de rutina requiere de investigaciones clínicas a gran escala que deben incluir otros segmentos de población (en la población seleccionada) distintos a los clásicos, la aplicación de puntuaciones de riesgo poligénicas puede identificar a los jóvenes que pueden beneficiarse especialmente de los tratamientos preventivos tempranos.
Y así acabaríamos aquí esta serie de artículos sobre la ateroesclerosis que no tenían otro objetivo que el de mostrar cómo el paradigma de lo conocido está cambiando y evolucionando, como no puede ser de otra manera, abriendo el abanico de terapias para prevenirla y tratarla…y el de individuos que precisan ser investigados y tratados.
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