Un problema actual de salud se relaciona con una sobrealimentación, que se ha traducido en la reinante epidemia mundial de la obesidad y sus complicaciones. Por ello, se ha sugerido que un enfoque hormético podría explorarse como intervención terapéutica.
La restricción calórica es el mecanismo más ampliamente estudiado que ha logrado aumentar la longevidad en diferentes modelos, así mismo, se ha reportado que con el estrés alimenticio se ha logrado prevenir o disminuir la severidad del cáncer, derrames cerebrales, enfermedad coronaria, enfermedad autoinmune, alergias, enfermedad de Parkinson y de Alzheimer.
Dr. César Montiel – Equipo Médico Neolife
La restricción calórica es el mecanismo más ampliamente estudiado que ha logrado aumentar la longevidad
Con todo lo que se ha mencionado hasta ahora resulta evidente la importancia de conocer y comprender los mecanismos que conllevan el envejecimiento y los determinantes de la longevidad, para así lograr reducir los efectos de las enfermedades asociadas y favorecer el envejecimiento saludable. Algunos estudios apuntan que, tanto el estado intracelular de nutrientes y de energía como la funcionalidad de la mitocondria pueden ser parte de una red de longevidad que regula el tiempo de vida de las especies mediante la coordinación de la información por vías de señalización
De las ideas más notables de la investigación del envejecimiento en las últimas dos décadas sobresale la que sugiere que el declive relacionado con la edad no está determinado, sino que se puede modificar mediante el aumento de la resistencia al estrés, a través de las vías de señalización conservadas y de los sistemas de mantenimiento, llevando a un mejor estado de salud y un aumento en el tiempo de vida. Dentro de las intervenciones aceptadas para disminuir o retrasar el envejecimiento destacan la restricción calórica (RC) o restricción dietética (RD) (dependiendo de la severidad de la restricción), las intervenciones farmacológicas y el ejercicio, como tratamientos horméticos, que al parecer comparten un denominador común metabólico, es decir, el incremento del metabolismo de las mitocondrias que inducen respuestas adaptativas, que culminan en el incremento de resistencia al estrés, defensa antioxidante y aumento en la longevidad.
La restricción calórica es el mecanismo más ampliamente estudiado que ha logrado aumentar la longevidad en diferentes modelos, así mismo, se ha reportado que con el estrés alimenticio se ha logrado prevenir o disminuir la severidad del cáncer, derrames cerebrales, enfermedad coronaria, enfermedad autoinmune, alergias, enfermedad de Parkinson y de Alzheimer. Estos efectos se han visto reproducidos en otros modelos similares, como el ayuno en días alternos y ayuno a corto plazo, estrés dietético leve, el cual incluye la restricción de la cantidad o de la frecuencia de admisión, etc. (1,2,3,4).
Hormesis en trastornos metabólicos
Otro problema actual de salud se relaciona con una sobrealimentación, que se ha traducido en la reinante epidemia mundial de la obesidad y sus complicaciones. Por ello, se ha sugerido que un enfoque hormético podría explorarse como intervención terapéutica en varias enfermedades tales como diabetes mellitus tipo 2 (DM2) la cual se caracteriza por la inflamación sistémica y la alteración de la regulación de los niveles de glucosa en sangre.
La disfunción de varios órganos ha sido implicada en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 (5,6). Sin embargo, se sabe que no todas las personas con predisposición a la diabetes o con factores de riesgo en el estilo de vida manifiestan la enfermedad (5). Por lo tanto, se ha sugerido la existencia de mecanismos de defensa particulares que permitan mantener la influencia perjudicial de dichos factores de riesgo en el límite impidiendo el desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2.
Puesto que durante la hormesis, la exposición a un factor de estrés leve confiere resistencia en etapas posteriores, se ha sugerido que este concepto proporcione una explicación para la resistencia al estrés metabólico, en estos individuos resistentes las células β pueden desarrollar una respuesta al estrés adaptativo. El receptor activado por los proliferadores de peroxisoma (PPAR) es un factor de transcripción que controla la homeostasis de lípidos y glucosa, lo cual refiere que una deficiencia de este receptor podría desarrollar una disfunción de las células β.
Por otro lado, se ha encontrado que los islotes humanos tratados con agonistas de PPAR-α se encuentran protegidos contra el daño inducido por ácidos grasos en la secreción de insulina inducida por glucosa y apoptosis; esto indica que PPAR-α podría ser un candidato adaptativo en las células β bajo condiciones patológicas, tales como la disfunción inducida por lípidos80, sugiriendo que la célula β posee un mecanismo hormético en respuesta a estrés inflamatorio y metabólico.
Hormesis y enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas, entre las que destacan la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrofica (ELA), entre otras, coinciden que su etiología ha sido determinada por diferentes procesos multifactoriales, tanto genéticos como relacionados con eventos ambientales (7,8). Un factor común de estas enfermedades es el hecho de que presentan una disfunción en el metabolismo energético mitocondrial, lo que da como resultado un incremento en las especies reactivas de oxígeno ERO y con ello el daño a lípidos, proteínas y ADN.
Existe una gran cantidad de estrategias farmacológicas para contrarrestar el daño oxidante presente en las enfermedades neurodegenerativas empleando tratamientos con vitaminas antioxidantes como las vitaminas C y E91; sin embargo, la dosis que debe ser administrada todavía es un tema controversial (9). Por ello, en los últimos años un tema que ha tomado gran importancia es el de la hormesis, donde el tratamiento con un compuesto a dosis bajas induce una respuesta biológica favorable, mientras que una dosis elevada produce una respuesta tóxica.
Los compuestos más estudiados en la respuesta hormética son los fitoquímicos, además de una gran cantidad de moléculas capaces de inducir una respuesta celular adaptativa o preacondicionante para contrarrestar el estrés oxidante, entre los que destacan licopenos, curcumina, resveratrol tert-butil hidroquinona (TBHQ), dialil trisulfuro, sulfurofano, etc, ya que estos se encuentran en bajas concentraciones en diferentes productos de consumo humano, y por ello son candidatos muy interesantes.
El uso de estos fitoquímicos en diferentes modelos resulta ser bastante alentador para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, la TBHQ ha sido utilizada para contrarrestar los daños inducidos en modelos de excitotoxicidad, isquemia, reperfusión, y en un cocultivo de neuronas y astrocitos tratados con TBHQ de la zona nigroestratial son protegidos del daño neurotóxico inducido con la 6-hidroxidopamina. Otro ejemplo del uso de fitoquímicos en la respuesta hormética es el uso de la curcumina, la cual se ha reportado por inducir la expresión de la GST, NQO1 y OH-1 para contrarrestar el daño inducido por altas concentraciones de glucosa.
Finalmente, es claro que las enfermedades neurodegenerativas están estrechamente relacionadas con el proceso de proteotoxicidad, por lo que el tema más importante a ser investigado es la participación que tiene la proteostasis en la respuesta hormética antioxidante.
Consideraciones finales
Uno de los debates más interesantes sobre la hormesis no se refiere al aspecto científico, farmacológico o sus vías de señalización, sino a las implicaciones sociales que esta idea pudiera traer consigo. Si bien bajas dosis de ciertos estresantes horméticos pudieran generar una respuesta positiva en el organismo que le permita adaptarse y responder mejor, aún no se puede concluir que los tratamientos horméticos pueden llegar a ser benéficos a corto o largo plazo.
El concepto hormético sugiere que bajas dosis de un tóxico pueden llegar a ser benéficas, pero el definir que es «benéfico», considerando las consecuencias a corto y largo plazo, puede ser complejo.
Finalmente, podemos concluir que es importante seguir realizando estudios de laboratorio y bajo condiciones controladas para lograr que se modulen los nutrientes intracelulares, el estado metabólico y el estado redox, así como la generación de ERO y las respuestas antioxidantes y de reparación, que logren la homeostasis de los organismos, y así poder reducir la susceptibilidad a enfermedades y lograr una vida y un envejecimiento más saludable.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Ristow M, Zarse, K. How increased oxidative stress promotes longevity and metabolic health: the concept of mitochondrial hormesis (mitohormesis). Exp Gerontol. 2010;45:410-8.
(2) Kouda K, Iki M. Beneficial effects of mild stress (hormetic effects): dietary restriction and health. J Physiol Anthropol. 2010;29:127-32.
(3) Rivera-Zavala JB, Báez-Ruiz A, Díaz-Muñoz M. Changes in the 24h rhythmicity of liver PPARs and peroxisomal markers when feeding is restricted to two daytime hours. PPAR Res. 2011:261584.
(4) Merksamer PI, Liu Y, He W, Hirschey MD, Chen D, Verdin E. The sirtuins, oxidative stress and aging: an emerging link. Aging. 2013; 5:144-50.
(5) Andreazzi AE, Scomparin DX, Mesquita FP, et al. Swimming exercise at weaning improves glycemic control and inhibits the onset of monosodium L-glutamate-obesity in mice. J Endocrinol. 2009;201:351-9.
(6) Nickelson KJ, Stromsdorfer KL, Pickering RT, et al. A comparison of inflammatory and oxidative stress markers in adipose tissue from weight-matched obese male and female mice. Exp Diab Res. 2012;1-3
(7) Coyle JT, Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science. 1993;262:689-95.
(8) Santamaría A. Daño oxidativo y enfermedades neurodegenerativas. En: Königsberg M, ed. Radicales libres y estrés oxidativo. Aplicaciones médicas. El manual moderno. 1.a ed. México: 2008. p. 359-75.
(9) Beal MF, Hyman BT, Koroshetz W. Do defects in mitochondrial energy metabolism underlie the pathology of neurodegenerative diseases? Trends Neurosci. 1993;16:125-31.
