Un estudio demostró que hombres, raza negra y pacientes mayores tenían mayor probabilidad de contagio, mientras que aquellos que tomaban Melatonina, Paroxetina o Carvedilol tendrían menos.
En enfermedades con alto grado de inflamación, el uso de melatonina es muy prometedor atenuando los niveles de citoquinas circulantes. La melatonina también ha demostrado ser beneficiosa en pacientes con infarto, cardiomiopatía, enfermedad cardíaca hipertensiva e hipertensión pulmonar.
Dr. Alfonso Galán González – Equipo Médico Neolife
Se ha propuesto la hipótesis de que el SRA sufre dos golpes que llevan a la progresión de la enfermedad por COVID-19 en aquellos pacientes con inflamación previa.
El primero vendría de la inflamación de bajo grado asociada a estas enfermedades que causan inflamación crónica y el segundo golpe se lo asesta el COVID. Eso puede ser una explicación para la mayor tasa de mortalidad en pacientes con este tipo de patología.
En estos textos nos hemos referido en muchas ocasiones a esta increíble molécula (aquí), e incluso ya hemos bosquejado su beneficio en la enfermedad por Coronavirus (aquí).
En esta ocasión vamos a ver, con los estudios que lo avalan y más en profundidad (incluso a nivel molecular), que es lo que hace que la Melatonina tenga estos efectos.
¿Qué efectos tiene la Melatonina que nos pueden ayudar en nuestra lucha contra el COVID-19?
Los resumimos en este cuadro:
En esta primera parte hablaremos de sus efectos antivirales, antiinflamatorios, antioxidantes, cronobióticos e inmunomoduladores, dejando el resto junto con una explicación de los estudios que hay en marcha para un segundo texto.
EFECTO ANTIVIRAL
El SARS-CoV-2 entra en las células epiteliales pulmonares y otras por medio del receptor ACE2.
La glicoproteina spike de la superficie del virus se une al receptor ACE2 (enzima convertidor de angiotensina 2); después de la fusión de la membrana, el genoma del ARN viral se libera en el citoplasma y se traduce en dos poliproteínas que son escindidas por la proteasa principal del SARS-CoV-2, para dar como resultado el complejo de replicación-transcripción.
La melatonina ha demostrado inhibir la proteasa del virus de forma más eficaz que otros ligandos.
Otra forma en que puede regular la infección es al unirse e inhibir la Calmodulina que regula la expresión y retención de ACE2 en la membrana celular.
Un estudio basado en un modelo estadístico de probabilidad de infección demostró que hombres, raza negra y pacientes mayores tenían mayor probabilidad de contagiarse, mientras que aquellos que tomaban Melatonina, Paroxetina o Carvedilol tendrían menos.
La relación del COVID y la Melatonina con el Sistema Renina-Angiotensina (SRA) va algo más allá. En general el SRA induce inflamación, Hipertensión arterial (HTA), vasoconstricción, fibrosis y proliferación vía el eje del receptor ACE2/angiotensina II/AT1R y los efectos opuestos vía el eje ACE2/angiotensina (1-7)/Mas.
El SRA se activa por inflamación crónica en cáncer, diabetes, HTA y obesidad. El SARS-CoV-2 induce la internalización y desprendimiento de ACE2, que conduce a la inactivación del eje ACE2 / angiotensina (1-7) / Mas.
Así, se ha propuesto la hipótesis de que el SRA sufre dos golpes que llevan a la progresión de la enfermedad por COVID-19 en aquellos con inflamación previa. El primero vendría de la inflamación de bajo grado asociada a estas enfermedades referidas que activa el eje ACE/angiotensina II/AT1R, y el segundo golpe se lo asesta el COVID al inactivar el eje ACE2/angiotensina (1-7)/Mas. Eso puede ser una explicación para la mayor tasa de mortalidad en pacientes con este tipo de patología.
La melatonina es un eficaz inhibidor de la activación de Angiotensina II y facilita la acción de angiotensina (1-7) actuando así sobre ambos “golpes”.
Efecto Antiinflamatorio/Inmunoregulador
Inmunoregulación
Los linfocitos T son las células más avanzadas de nuestro sistema inmune. Para una explicación algo más completa de cómo funciona nuestro sistema inmune, ver aquí.
Para los propósitos de este artículo, hablaremos de unas cuantas estirpes de linfocitos (célula fundamental del sistema inmune adaptativo). Tenemos Linfocitos T helper (Th) ó colaboradores (CD4+) que incluyen Th1, Th2 y Th17 y T reguladores (Treg) (CD4+ CD 25+).
Pese a la complejidad del sistema inmune los fundamentos de su funcionamiento se basan en 3 poblaciones de linfocitos, los Th1, Treg y Th17. Las células Th activan los Treg, inhiben las Th17 y promueven citotoxicidad independiente de antígeno al inducir la evolución de células NK (Natural Killer) de nuestro sistema inmune innato a células killer activadas por linfoquinas. Sus acciones suelen estar mediadas por la secreción de IL-2, el principal factor de crecimiento para linfocitos.
Las relaciones entre estos subtipos de linfocitos constituyen marcadores de las principales enfermedades del humano. Así:
- Un ratio Th1/Treg bajo es característico de neoplasias avanzadas.
- Un aumento del ratio Th17/Treg es característicos de enfermedades autoinmunes…y del distress respiratorio agudo inducido por el coronavirus.
Antiinflamatorio
El mecanismo patofisiológico principal de la infección por SARS-CoV-2 es la regulación al alza de las citoquinas proinflamatorias inducidas por la activación de neutrófilos, macrófagos y mastocitos. Aumentan IL-1ß, IL-6 e IL-17, Proteína C reactiva y TNF alfa.
La melatonina ejerce sus efectos antiinflamatorios por varios mecanismos:
- Uno de ellos es el de la Sirtuina-1 que hace que los macrófagos no se conviertan en el tipo proinflamatorio.
- Suprime la actividad del NF-kB
- Estimula la producción de Nrf2 en estudios de cardio y hepatoprotección.
- Reduce las CK proinflamatorias (TNF-alfa, IL-1ß, IL-6, IL-8 e IL-17) y aumenta las antiinflamatorias como el IL-10.
Aún sabiendo que todos estos términos son demasiado científicos, los esquemas ayudan a entenderlos, pero consideramos interesante que quede explicado el mecanismo por el que ejercen sus efectos.
Así, estas 2 tablas muestran cómo dosis de 60 mg de Melatonina inhiben la producción de Citoquinas proinflamatorias.
Y aumenta las antiinflamatorias.
En la infección por Coronavirus se acumulan monocitos y macrófagos hiperinflamatorios en el tracto respiratorio inferior donde juegan un papel fundamental determinando si la enfermedad será grave. Los monocitos y macrófagos infectados cambian su metabolismo de una fosforilación oxidativa en la mitocondria a glicolisis en el citoplasma generando especies reactivas del oxígeno; estos monocitos que obtienen su energía de esta manera producen más Citoquinas, causando la destrucción de células T y células alveolares agravando la infección.
La Melatonina convierte de nuevo estos macrófagos con metabolismo modificado en macrófagos antiinflamatorios M2 que usan la fosforilación oxidativa.
Efecto Antioxidante
Tanto en el citoplasma como en el núcleo la Melatonina tiene efectos importantes antioxidantes y depurando radicales libres. Estos efectos los consigue de 3 maneras:
- La melatonina es un eliminador de radicales libres.
- La melatonina se metaboliza a compuestos con gran actividad antioxidante.
- Es un antioxidante directo que estimula la síntesis de enzimas antioxidantes e inhibe las prooxidantes.
- Potencia los efectos de otros antioxidantes como la Vitamina C.
Como se ve en este cuadro hay una íntima relación a modo de “círculo vicioso” entre producción de Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) y radicales libres e inflamación,
la una alimenta al ahora y la otra a la una. En enfermedades con alto grado de inflamación, el uso de Melatonina es muy prometedor atenuando los niveles de citoquinas circulantes. Esto se ha documentado en pacientes con DM2, enfermedad periodontal y Esclerosis múltiple severa, así como en inflamación en fase aguda como estrés quirúrgico, reperfusión cerebral o coronaria.
Generalmente estos efectos se consiguen con dosis superiores a aquellas que se usan para un efecto cronobiótico (2-3 veces, del orden de 100-300 mg).
SEPSIS
Los datos clínicos de enfermedad por COVID-19 nos muestran que estos pacientes tienen mayor riesgo de sepsis y fallo cardíaco.
La melatonina mejora el shock séptico por inhibición de la vía NLRP3, llamada del inflamasoma ¿Qué es esto? El inflamasoma es un complejo que promueve la maduración de citoquinas proinflamatorias como la IL-1β e IL-18. El inflamasoma es responsable de la activación de los procesos inflamatorios y se ha demostrado que induce la piroptosis celular -una forma altamente inflamatoria de muerte celular lítica programada que ocurre con mayor frecuencia tras la infección con patógenos intracelulares-.
La Melatonina ha demostrado, en roedores, mejorar el daño renal, miocárdico y hepático en sepsis, y en sepsis neonatal humana mejorar la evolución clínica.
En el estudio que muestran estas gráficas, se demostró como aumentaba la vida media de ratones con peritonitis.
La melatonina también ha demostrado ser beneficiosa en pacientes con infarto de miocardio, cardiomiopatía, enfermedad cardíaca hipertensiva e hipertensión pulmonar.
En pacientes críticos, incluso admitidos en UCI, la sedación profunda aumenta la mortalidad a largo plazo. El uso de Melatonina en estos pacientes baja el uso de sedación, dolor, agitación, ansiedad y mejora la calidad del sueño.
Un estudio sobre 10 pacientes admitidos al hospital con datos de neumonía por COVID con factores de riesgo de mal pronóstico recibió Melatonina de 36 a 73 mg al día junto al tratamiento estándar. Se observaron beneficios en todas las variables clínicas (síntomas, regresión de infiltrados pulmonares, marcadores de inflamación) así como en la necesidad de ventilación, tiempo de ingreso y resultado final (muerte vs recuperación).
Otro artículo a día de hoy en fase de “pre-print” muestra datos de 791 pacientes que requirieron intubación por enfermedad pulmonar severa por COVID y analiza de forma retrospectiva qué tratamientos mejoraban el pronóstico. La Melatonina fue el único tratamiento asociado significativamente con una evolución mejor.
Efecto Cronobiótico
Esto se refiere a moléculas que afecten a la regulación fisiológica del reloj corporal y específicamente a aquellas capaces de recuperar los ritmos circadianos desincronizados o prevenir que esto ocurra.
La población mayor no solo es más susceptible a la infección por el coronavirus si no que es más probable que tenga ritmos circadianos alterados por muchas causas como la bajada de los niveles de melatonina con la edad o el aumento de estrés por aislamiento social. La desregulación del ritmo circadiano se cree que está implicada en múltiples patologías del anciano, sobre todo las cardiovasculares y las neurodegenerativas.
Es de señalar que nuestro sistema inmune muestra una marcada ritmicidad circadiana. Así al inicio de la actividad diaria hay mayor expresión de CK proinflamatorias como IL-1ß, IL-6 e IL-12 así como actividad macrofágica y leucocítica que lleva a posible daño tisular. Por el contrario, en la fase de reposo se elevan los mediadores anti-inflamatorios y otros factores de crecimiento y angiogénesis. En cuanto a las células inmunes; la actividad CD4 y CD8 contra los antígenos virales llega a sus niveles máximos en la fase de reposo mientras que la actividad citotóxica de las células NK es más severa en las primeras horas de actividad.
Efectivamente estos patrones pueden estar alterados en personas mayores y hay que tenerlo en cuenta a la hora de administrar inmunomoduladores o antiinflamatorios.
Delirium
El delirium se encuentra en un 50% de pacientes mayores hospitalizados y en el 80% de aquellos críticos que requieren Ventilación mecánica. El uso de Melatonina está asociado a una menor estancia en UCI, menor prevalencia de delirium y mejora de la calidad del sueño.
En la enfermedad por COVID-19 el 15% de los pacientes hospitalizados presenta algún grado de alteración del nivel de conciencia, desde somnolencia hasta coma. La Melatonina debería ser considerado un agente efectivo para mejorar el sueño y minimizar la administración de BZD y antipsicóticos.
Con esto cerramos esta primera parte de cómo la Melatonina puede mejorar la enfermedad por COVID. Espero que no haya sido muy farragoso con tanto nombre de molécula. Recomiendo no perderse la segunda parte, muy interesante también y que dará una visión de cómo se está integrando su uso en los diferentes ámbitos y especialidades médicas.
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