El envejecimiento implica diferentes mecanismos celulares y rutas metabólicas. Cada elemento puede optimizarse o modularse: aporte calórico, exposición a tóxicos/estrés, sueño, genética/epigenética, actividad física y nutrientes aportados por la alimentación.
Los polifenoles son elementos de nuestra dieta presentes en las plantas, tienen más de un grupo fenol por molécula. Se dividen en grupos que incluyen los ácidos fenólicos, los flavonoides, los estilbenos, los pteroestilbenos, los lignanos y los taninos. La ciencia está demostrando que algunos de ellos son relevantes en la regulación de la senescencia celular, en el envejecimiento y en la longevidad.
Dra. Celia Gonzalo Gleyzes – Equipo Médico
Aclarando algunos conceptos:
Las Sirtuinas son una familia de proteínas, desacetilasas dependientes de NAD que juegan un papel fundamental en un gran número de procesos biológicos como la regulación del estado energético de la célula, la diferenciación celular y el envejecimiento. La Sirtuina 1 (Sirt 1), fue inicialmente identificada en la levadura como una proteína importante en el envejecimiento. La Sirtuina 6 jugaría un papel más relevante en organismos más complejos como el ser humano.
Actualmente se investiga sobre la sirtuina 6 y la enfermedad de Alzheimer (EA).
Esta tendría un rol en el mantenimiento de los telómeros, la reparación del ADN, la integridad del genoma, el metabolismo energético, y la inflamación. La sirtuina 6 es deficitaria en pacientes con enfermedad de Alzheimer, haciendo que sea una futura diana terapéutica (1) (2).
La hormesis es un término utilizado por los toxicólogos para referirse a una dosis-respuesta bifásica a un agente ambiental caracterizado por una estimulación/efecto beneficioso con dosis bajas y un efecto inhibidor/tóxico con dosis altas.
Esto se traduce como una respuesta adaptativa de las células y los organismos a un estrés moderado (generalmente intermitente). Algunos ejemplos son el preacondicionamiento isquémico, el ejercicio, la restricción calórica y las exposiciones a dosis bajas a ciertos fitoquímicos.
Las respuestas horméticas involucran enzimas como las quinasas y las desacetilasas, y factores de transcripción como Nrf-2 y NF-B. Como resultado, las células aumentan su producción de proteínas citoprotectoras y restauradoras incluyendo factores de crecimiento, enzimas antioxidantes y chaperonas.
El famoso dicho “Lo que no te mata te hace más fuerte” podría ser cierto ya que la exposición intermitente o pulsátil puede generar efectos opuestos en comparación con la exposición continua. Una exposición inicial puede llevar a una respuesta de tensión adaptativa con una protección duradera contra exposiciones posteriores. El estrés en la vida temprana puede aumentar la resiliencia en la vida posterior y la falta de estrés puede conducir a la vulnerabilidad (3) (4).
La senescencia hace referencia a una parada estable del ciclo celular en células sometidas a una gran variedad de tipos de estrés. La senescencia celular tiene un papel importante en diversas situaciones fisiológicas y patológicas, como el desarrollo, la regeneración, el envejecimiento o el cáncer.
La eliminación (por senolíticos) de células senescentes con un funcionamiento anómalo llevaría a una mejoría del estado de las células adyacentes sanas permitiendo incluso la regeneración de ciertos tejidos.
Polifenoles con efecto modulador sobre la senescencia, envejecimiento y longevidad
- Resveratrol:
Es el 3,5,4´-Trihidroxiestilbeno, clase de polifenol: estilbenos. Es una fitoalexina (antimicrobiano presente en algunas plantas) polifenólica presente en la uva (Vitis vinífera), estudiada por sus propiedades in vitro e in vivo (antioxidante, antiinflamatoria, anticáncer).
El resveratrol promueve la longevidad en organismos sencillos como la levadura Saccaromyces cerevisiae, el gusano C.elegans, la mosca Drosophila melanogaster y el pez Nothobranchius guentheri. Algunos estudios indican que la molécula sería menos eficaz en especies más grandes.
Al parecer se puede llegar a un incremento del 60% de la esperanza de vida en ciertos modelos animales pero los resultados varían en función de la dosis, el sexo, la genética y la composición de la dieta.
De momento se necesita más investigación en mamíferos pero los resultados son prometedores en modelos experimentales de patologías como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y en la enfermedad de Alzheimer.
El efecto antiaging del resveratrol proviene de la capacidad de activación de la Sirt1. Se compara su efecto al de la restricción calórica (RC).
Por otra parte el resveratrol previene del estrés oxidativo (EO) inducido por el envejecimiento. En condiciones de EO, Sirt1 tiene una función importante, reduciendo los niveles de ROS (especies reactivas del oxígeno, que contribuyen al estrés oxidativo), y mejorando la función mitocondrial.
Otro mecanismo antiaging del resveratrol es el que implica al sistema redox transmembrana (PMRS) que es capaz de neutralizar radicales libres y proteger del estrés oxidativo.
Las citoquinas proinflamatorias (IL-8 y el TNFalfa) se reducen por el resveratrol y las antiinflamatorias (como la IL-10) se sobreexpresan.
En conclusión, se ha visto que a dosis horméticas el resveratrol inducía respuestas en numerosos modelos biológicos.
- Quercetina:
La 3,5,7,3´,4´-Pentahidroxiflavona, clase de polifenol: flavonoides, subclase: flavonoles, puede aumentar la longevidad de las levaduras y del C.elegans en un 60 y 15% respectivamente.
Alimentos como la cebolla roja, el brócoli, las manzanas y las uvas contienen grandes cantidades de quercetina.
Una combinación de quercetina y desatinib demostró ser efectiva en la eliminación de preadipocitos y células endoteliales senescentes. En un modelo in vivo de ratón envejecido esta combinación mejoró la fracción de eyección ventricular, traduciendo una mejoría del sistema cardiovascular en ancianos. Otros experimentos en ratones mostraron mejoría de las condiciones físicas y un aumento de la longevidad.
En humanos, se realizó un estudio piloto con 14 pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (enfermedad que conlleva un envejecimiento acelerado del epitelio alveolar). La administración intermitente del cóctel tres días en semana durante más de tres semanas mejoró las condiciones físicas de estos pacientes.
La quercetina sola mejora los marcadores de senescencia en células del túbulo renal y la fibrosis renal en ratones obesos dislipémicos con alimentación rica en grasa.
- Curcumina:
Clase de polifenol: otros polifenoles, subclase: curcuminoides.. Es un colorante que proviene de la cúrcuma (de su raíz).
Se ha visto un descenso del 10% de las células senescentes de los discos intervertebrales (de donantes) y una proliferación de las células sanas con una dosis de 5 mcM de curcumina. Además, se redujo la producción de citoquinas inflamatorias.
El EF24, un análogo de la curcumina, diseñado para mejorar la biodisponibilidad de la curcumina consigue inducir la apoptosis (destrucción) de células senescentes.
Numerosos estudios sugieren que la curcumina mejora la función cerebral en animales añosos. También se reporta que esta molécula protegería la corteza cerebral y el hipocampo frente a la toxicidad por aluminio.
El hecho de que la curcumina pueda igualmente inducir la senescencia puede ser de interés en el cáncer y en la fibrosis hepática.
- Catequinas:
Las catequinas del té verde, igualmente denominadas como el 3,5, 7, 3’, 4´-Pentahidroxiflavano; clase de polifenol: flavonoides, subclase: flavonoles, administradas a las ratas en el agua (dilución 0,02%) se asocian a una mejoría de las funciones cerebrales. El efecto protector se refleja en la reducción de las placas de beta-amiloide.
El EGCG, un flavonoide de esta categoría, demostró que bajo condiciones de calor y de estrés oxidativo, el tratamiento con esta molécula mejoraba la longevidad en el C.elegans en un 13.1% y en un 172,9% respectivamente. El efecto se asociaba a la mayor expresión de proteínas asociadas a la resistencia al estrés y a genes asociados al envejecimiento (5).
Polifenoles y sus efectos beneficiosos
Hemos comprobado que ciertos polifenoles pueden tener efectos beneficiosos en cuanto a alargamiento de la longevidad y a efecto terapéutico sobre algunas enfermedades. La investigación nos llevará a una aplicación futura en humanos. Tenemos todavía que encontrar las dosis adecuadas por lo que nuestra recomendación actual sería la de asegurar una dieta variada y equilibrada.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Papel de las sirtuinas en el envejecimiento de cèlulas madre adultas. García García, María. URL: https://digibuo.uniovi.es/dspace/handle/10651/17918
(2) Emerging Roles of Sirtuin 6 in Alzheimer’s Disease. Mohamad Nasir NF1,2,3, Zainuddin A2,4, Shamsuddin S5,6. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29260452
(3) Hormesis defined. Author links open overlay panelMark P.Mattson. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163707000712?via%3Dihub
(4) Hormesis in Health and Chronic Diseases. Li X1, Yang T2, Sun Z3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31521464.
(5) Mechanisms of aging and potential role of selected polyphenols in extending healthspan. Russo GL1, Spagnuolo C2, Russo M2, Tedesco I2, Moccia S2, CervelleraC2. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006295219304186?via%3Dihub
