En la lucha contra el envejecimiento disponemos de armas como son la actividad física, la dieta, el descanso nocturno, los suplementos, las hormonas y algunos fármacos.
La Metformina es un fármaco considerado como un pilar de tratamiento en la diabetes mellitus tipo 2 pero su utilidad no acaba allí, despierta un interés creciente por sus numerosas acciones sobre los diferentes mecanismos del envejecimiento.
Dra. Celia Gonzalo Gleyzes – Equipo Médico Neolife
Refrescando conceptos del envejecimiento
El envejecimiento se define como un proceso biológico irreversible e inevitable, que se caracteriza por el deterioro progresivo de las condiciones sociales, físicas y mentales del organismo individual con el avance de la edad que generalmente comienza después de la madurez sexual y finalmente acaba en situaciones de morbilidad (1).
Tener una edad avanzada es un factor de riesgo para diferentes enfermedades: diabetes mellitus, patologías degenerativas musculoesqueléticas, cardiovasculares, neurodegenerativas, cánceres, etc.
Los nueve mecanismos del envejecimiento incluyen cuatro principales (pérdida de proteostasis, desgaste de los telómeros, inestabilidad genómica y alteraciones epigenéticas), tres antagónicos (detección desregulada de nutrientes, disfunción mitocondrial y senescencia celular) y dos integradores (comunicación intercelular alterada y pérdida de células madre).
¿Qué es la Metformina?
Antes de empezar, conviene advertir que se trata de un fármaco que sólo puede ser prescrito por un médico. Aunque nos tienten sus efectos antienvejecimiento utilizarlo sin la aprobación de un profesional expone al usuario a problemas importantes para la salud.
La Metformina pertenece a la clase de las biguanidas, es un antidiabético oral que en su origen se extraía de la lila francesa (Galega officinalis). Ahora se sintetiza en laboratorio a partir de dos compuestos diferentes.
En 1653 se utilizaba como vermífugo, como remedio para la fiebre, la peste y la epilepsia. En 1772 John Hill trata los síntomas de la diabetes con ello. Y ya es en 1957 cuando Jean Sterne aclara que su efecto se basa en bajar la glucosa en sangre y lo pauta como antidiabético.
En 1995 reconocen que es una molécula segura y efectiva, se introduce en ese momento en Estados Unidos. Actualmente sigue siendo el fármaco de primera línea para la diabetes.
Recientemente, numerosos estudios que utilizan diferentes líneas celulares y organismos han demostrado que la Metformina tiene un gran potencial para retrasar el envejecimiento y evitar las enfermedades relacionadas con el envejecimiento, al dirigirse a moléculas clave, relacionadas con el envejecimiento (2).
Este fármaco se absorbe en duodeno y yeyuno, no se metaboliza en el hígado, es de excreción renal.
Un porcentaje de pacientes no la tolera, experimentan molestias gastrointestinales (malestar gástrico, flatulencias, diarrea, sensación de pinchazos abdominales etc.).
Otros efectos adversos importantes son: la acidosis láctica y el déficit de vitamina B12.
Hay que tener especial cuidado en ciertas situaciones: insuficiencia renal, enfermedad aguda, insuficiencia respiratoria y consumo de alcohol. Esta medicación estaría contraindicada.
En estudios experimentales la Metformina a altas dosis tiene un efecto antitumoral a través de la inhibición de la angiogénesis (formación de vasos sanguíneos del tumor).
A nivel de usuario común con resistencia a la insulina, síndrome de ovario poliquístico, prediabetes o diabetes mellitus tipo 2 los beneficios se basan en los siguientes mecanismos: disminución de la producción hepática de glucosa, de su absorción a nivel intestinal y aumento de la sensibilidad a la insulina en diferentes tejidos (a efectos prácticos, utilización de la glucosa).
Metformina contra el envejecimiento: mecanismos moleculares y vías de señalización
A- Desregulación de la detección de nutrientes
La homeostasis metabólica es una parte esencial de la homeostasis celular y del organismo. Múltiples vías de señalización que detectan el estado energético y la disponibilidad de nutrientes de las células se comunican mediante el factor de crecimiento y las vías de señalización de la hormona del crecimiento para controlar la homeostasis metabólica en humanos.
Durante el envejecimiento las vías de detección de nutrientes están desreguladas, llevando a un deterioro gradual en la regulación de la homeostasis metabólica.
Varios estudios revelaron que la Metformina ejerce sus efectos antienvejecimiento al mejorar la detección de nutrientes desregulados, principalmente a través de la regulación de cuatro vías de señalización de detección de nutrientes más importantes, incluida la regulación a la baja del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y las vías de señalización mTORC1 y la regulación ascendente de las vías de señalización AMPK y SIRT1.
Unos investigadores revelaron que en bajas concentraciones de NAD+, la Metformina activaba directamente SIRT1 y mejoraba la señalización anabólica, favoreciendo así el envejecimiento saludable.
B- Pérdida de proteostasis
La homeostasis de las proteínas o proteostasis es importante para la función y viabilidad celular. En condiciones fisiológicas normales, las células aprovechan una serie de procesos para regular la síntesis, el plegamiento, la estabilidad conformacional y la degradación de sus proteomas para mantener la proteostasis.
El envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento generalmente se acompañan de pérdida de proteostasis. La Metformina atenúa el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento al mantener la proteostasis a través de la inhibición del plegamiento incorrecto de proteínas y la mejora de la autofagia.
C- Disfunción mitocondrial
Las mitocondrias son orgánulos importantes que proporcionan energía y mantienen la homeostasis en las células. Las anomalías en la función mitocondrial causadas por diversos factores patológicos afectan el metabolismo celular y perjudican al funcionamiento del organismo y en definitiva a la salud.
La metformina regula al alza la biogénesis mitocondrial por la SIRT3 a través de la metilación H3K79 mediada por AMPK, y retrasa el envejecimiento (modelos experimentales).
Otros estudios recientes mostraron que la Metformina reducía la producción de ROS (especies reactivas del oxígeno) por el complejo mitocondrial I (NADH: ubiquinona oxidorreductasa) y mejoraba la disfunción mediada por el estrés oxidativo o la apoptosis celular.
D- Comunicación intercelular alterada
Esta alteración lleva a una inflamación de bajo grado que perdura en el tiempo. La inflamación promueve cambios epigenéticos (es decir en la expresión de los genes), la pérdida de estabilidad de las proteínas y la disfunción de las células madre, y es un factor clave que conduce a enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Además de regular los indicadores metabólicos, la metformina también disminuye el nivel de inflamación de bajo grado en sangre. El seguimiento clínico mostró que la Metformina sola reducía significativamente los niveles circulantes de citoquinas proinflamatorias y la mortalidad en pacientes diabéticos de edad avanzada.
La Metformina también parece regular la microbiota intestinal de forma beneficiosa.
E- El desgaste de los telómeros
Los telómeros se localizan en los extremos de los cromosomas, permiten protegerlos y están relacionados con el proceso de envejecimiento.
Varios factores pueden dañar los telómeros, aumentando la incidencia de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y disminuyendo la esperanza de vida.
Un estudio ha demostrado que la Metformina reducía el desgaste de los telómeros en pacientes con diabetes relacionada con el envejecimiento.
F- Inestabilidad genómica
La inestabilidad genómica se debe principalmente al daño del ADN y a la acumulación de mutaciones causadas por múltiples factores endógenos (metabolismo mitocondrial) y exógenos (ambientales).
Se piensa que la Metformina protege la estabilidad genómica al inhibir en parte el estrés oxidativo y el daño al ADN y al regular la proteína quinasa de la mutación de la telangiectasia atáxica (ATM).
Unos investigadores demostraron que la Metformina reclutaba complejos de reparación de ADN para reparar hebras dobles de ADN rotas mediante la activación de ATM y otras quinasas.
G- Alteraciones epigenéticas
La epigenética es la modulación en la expresión de los genes. Las alteraciones en los cambios epigenéticos, como la modificación de histonas y la metilación del ADN y los ARN no codificantes, pueden promover la inflamación y los fenotipos de envejecimiento metabólico. Restaurar el estado normal de las características epigenéticas puede ser una estrategia terapéutica potencial para el tratamiento del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.
La Metformina podría regular la transcripción y la actividad post-transcripcional a través de distintos mecanismos de modificación epigenética.
H- Agotamiento de las células madre
Las células madre son células no especializadas, que existen en todas las etapas de la vida. Estas células pueden dar lugar a diversas células diferenciadas. Desempeñan un papel clave en la reparación y regeneración de tejidos después de una lesión en el órgano. Con el envejecimiento, las células madre se agotan gradualmente y sus comportamientos biológicos, como la viabilidad, la proliferación, la diferenciación y la migración, se inhiben, lo que conduce a una capacidad regenerativa tisular deteriorada.
La evidencia científica actual sugiere que la Metformina retrasa el envejecimiento de las células madre y activa su capacidad de rejuvenecimiento al aumentar el efecto antioxidante, al activar la señalización de AMPK e al inhibir mTORC1 para iniciar la autofagia.
I- Senescencia celular
La senescencia celular generalmente se define como una detención irreversible del ciclo celular, que puede ser inducida por varios factores estresantes internos y externos, incluida la irradiación, la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y genotóxico, la activación oncogénica y los agentes quimioterapéuticos. Las células senescentes adquieren comportamientos dañinos, pueden producir mediadores inflamatorios. La Metformina puede impedir la senescencia celular y ese comportamiento anormal celular. Todavía hay que seguir investigando porque en estudios la Metformina podía aumentar la senescencia y el fenotipo senescente de células cancerosas (3).
Últimas reflexiones
Hemos podido descubrir todos los efectos potencialmente beneficiosos de la Metformina, pero la tolerancia puede variar de un individuo a otro. Tampoco hemos hablado de dosis, en los experimentos a veces se utilizan dosis más altas que las prescritas habitualmente. Además, se tendrá que trabajar sobre diseños que permitan una mayor biodisponibilidad del fármaco.
BIBLIOGRAFÍA
(1) Melzer D, Pilling LC, Ferrucci L. The genetics of human ageing. Nat Rev Genet. 2020 Feb;21(2):88-101. doi: 10.1038/s41576-019-0183-6. Epub 2019 Nov 5. PMID: 31690828.
(2) Kulkarni AS, Gubbi S, Barzilai N. Benefits of Metformin in Attenuating the Hallmarks of Aging. Cell Metab. 2020 Jul 7;32(1):15-30. doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.001. Epub 2020 Apr 24. PMID: 32333835; PMCID: PMC7347426.
(3) Chen S, Gan D, Lin S, Zhong Y, Chen M, Zou X, Shao Z, Xiao G. Metformin in aging and aging-related diseases: clinical applications and relevant mechanisms. 2022 Mar 6;12(6):2722-2740. doi: 10.7150/thno.71360. PMID: 35401820; PMCID: PMC8965502.
(4) Dr. Otto Wilhelm Thomé Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz1885, Gera, Germany
(5) Chen S, Gan D, Lin S, Zhong Y, Chen M, Zou X, Shao Z, Xiao G. Metformin in aging and aging-related diseases: clinical applications and relevant mechanisms. 2022 Mar 6;12(6):2722-2740. doi: 10.7150/thno.71360. PMID: 35401820; PMCID: PMC8965502.
